تاریخ داروسازی شامل مثال­های فراوانی است که داروهای جدید با استفاده از روش سعی و خطا و یا به طور اتفاقی کشف شده­ اند. با افزایش تقاضا برای داروهای مؤثرتر روش جدید توسعه دارو، طراحی منطقی دارو، جایگزین روش­های قدیمی شده است. در طراحی منطقی دارو ترکیبات زیست فعال به طور ویژه طراحی یا انتخاب می­شوند تا یک هدف دارویی از پیش تعیین شده را مهار کنند. فرایند توسعه داروهای جدید چالش برانگیز، زمان­بر، گران و نیازمند در نظر گرفتن جنبه­ های مختلفی است. برای غلبه بر این چالش­ها رویکردهای متنوعی نیاز است که مجموعه آنها پایه­ های طراحی منطقی دارو را تشکیل می­دهند.

tb4

 روش HTS بر اساس فرایندهای تصادفی پایه­ گذاری شده است. محدودیت­های اصلی در روش HTS شامل دو بخش می­شود:

  1. حجم ترکیبات مورد ارزیابی، برای مثال اگر تعداد ترکیبات موجود در یک مجموعه ۱۰۸ ترکیب باشد در مقابل تعداد ترکیبات داور همانند که پتانسیل رسیدن به ۱۰۳۰ترکیب را دارند، تنها بخش بسیار کوچکی از فضای شیمیایی را پوشش می­دهند.
  2. دانشمندان کشف داروهای جدید را معمولا به یافتن سوزنی در انبار کاه تشبیه می­کنند. حال این سوال مطرح می­شود که چرا در این مسیر رویکردی برگزیده شود که حجم انبار کاه را بیش از پیش افزایش می­دهد.

در کنار روش­های تجربی (همانند HTS) رویکردهای محاسباتی متنوعی نیز در مراحل مختلف فرایند طراحی دارو به کار برده می­شود. در مراحل اولیه فرایند جستجوی مجازی، تمرکز روی کاهش تعداد ترکیبات ممکن است، درحالیکه در مراحل بعدی که شامل بهینه ­کردن ترکیبات پیشرو است، تاکید بر کاهش هزینه­ ها و مدت زمان کشف داروی­های جدید است. طراحی دارو بر اساس ساختار رسپتور (Structure based drug design:SBDD) یکی از این رویکردهای محاسباتی است. میزان زمان، هزینه و نیروی کار در روش SBDD نسبت به سایر روش­ها کمتر است اما در مقابل می­تواند تاثیر بزرگی در جستجوی داروهای جدید داشته باشد. امروزه روش SBDD به عنوان یک بخش لازم در تحقیقات دارویی پذیرفته شده است. متداول­ترین مسیری که در روش SBDD مورد استفاده قرار می­گیرد.

drug_targeting

تعیین هدف بیولوژیک

مشخص شدن توالی کامل ژنوم انسان امکان دسترسی به مجموعه بزرگی از هدف­های بیولوژیک بالقوه را فراهم کرد. در روش SBDD رویکرد با شناسایی و اعتبارسنجی ساختار هدف بیولوژیک آغاز می­شود.

اطلاعات ساختاری برای اکثر هدف­های بیولوژیک اغلب بوسیله روش­هایX-ray  کریستالوگرافی و NMR بدست می­آید. با وجود این در مواردی که هیچ ساختار تجربی برای هدف گزارش نشده باشد، می­توان از چندین روش محاسباتی همچون مدلسازی از آغاز و متجانس برای پیش­­بینی ساختار ۳-بعدی هدف استفاده کرد. مدلسازی متجانس یا مقایسه­ای قابل اعتمادترین روش در این رویکرد است که ساختار ۳-بعدی پروتئینی ناشناخته را با استفاده از ساختار پروتئین همسانش تعیین می­کند. بعد از تعیین ساختار هدف بیولوژیک، اعتبارسنجی آن برای تایید کیفیت شیمی ­فضایی ساختار تجربی یا تئوری بدست آمده انجام می­شود. یک روش متداول برای انجام چنین ارزیابی، آنالیز نمودار راماچاندران است که زاویه ساختاری محور اصلی پروتئین برای همه آمینواسیدها را نشان می­دهد.

شناخت جایگاه فعال

جایگاه فعال یک رسپتور ناحیه کوچکی است که مولکول­های لیگاند می­توانند به آن متصل شده و ساختار رسپتور را برای ایجاد یا مهار اثر مورد نظر تغییر دهند. بنابراین شناخت جایگاه اتصال یا جایگاه فعال در ساختار هدف بیولوژیک از اهمیت بالایی در SBDD برخوردار است. چون ساختار پروتئین­ها قابل انعطاف است و قابلیت تغییر کانفورماسیون دارد تعیین صحیح جایگاه اتصال مشکل است. در مواردی که ساختار کریستالوگرافی پروتئین­ها متصل به یک مهارکننده یا یک لیگاند آندوژن تعیین شده باشد، جایگاه اتصال مشخص و قابل اعتماد است. اما در موارد دیگری که جایگاه اتصال مشخص نباشد الگوریتم ­هایی برای پیش­­بینی آن وجود دارد.

بعد ار تعیین هدف بیولوژیک و شناسایی جایگاه فعال رسپتور، مرحله بسیار مهم بعدی در SBDD کشف ترکیبات زیست ­فعال (hits) است که احتمالا منجر به معرفی یک مجموعه از ترکیبات با قابلیت برهم­کنش با جایگاه فعال می­شود. انتخاب صحیح ترکیبات شیمیایی با قدرت و انتخاب­ پذیری حداقل در طول فازهای اولیه کشف داروهای جدید نقشی حیاتی در موفقیت مراحل نهایی بهینه­ سازی ترکیبات پیشرو (lead) دارد. بنابراین جستجوی ترکیبات شیمیایی با ارزش درمانی هدف اصلی در شیمی دارویی است.