بیش از ۷۰۰ داروی مورد تأیید FDA به مراکز درمانی در طول ۳۰ سال گذشته وارد شده است. موفقیت بالینی سیس پلاتین انگیزه ی اصلی در توسعه­ ی خانواده ی ترکیبات پلاتین بوده است. از هر ۳۰۰۰ ترکیب پلاتین سنتز شده تنها حدود ۳۵ عدد محاسن داروی مرتبط با سیس پلاتین را جهت تایید آزمایش­های بالینی نشان داده اند.

یکی از کمپلکس های پلاتین(II) که مورد توجه کاربردهای درمانی قرار گرفت کمپلکس سیس-دی آمین دی کلرو پلاتینیوم (II) معروف به سیس پلاتین می‌باشد. سیس پلاتین مثال عالی از خوش شانسی در کشف داروهای ضد تومور است. در سال ۱۹۶۵ در زمینه مطالعه اثرات جریان های الکتریکی بر روی سلول ها، مشخص شد که سلول‌های باکتری‌ ای کولارشته‌های بلندی را تشکیل می‌دهند اما آنها تقسیم نمی‌شوند. تحقیقات بیشتر نشان داد که مهار تقسیم سلولی باکتریایی به علت سیس پلاتین بود که از الکترودهای پلاتینیوم و کلراید آمونیوم موجود در محیط ایجاد می‌شود.

      سیس پلاتین ابتدا توسط میشل پیروندر سال۱۸۴۴ سنتز شد اما ساختار آن در سال ۱۸۹۳ توسط آلفرد ورنرمشخص شد. اگر چه در ابتدا تا سال ۱۹۶۰ این ترکیب مورد تحقیقات دانشمندان واقع نشد اما حدود  بیش از۴۰ سال پیش در یک آزمایشگاه فیزیک که بعد به بیوفیزیک تبدیل شده بود بارنت روزنبرگ از دانشگاه ایالتی میشیگان به کشف تازه ای دست یافت. روزنبرگ به بکارگیری تابش الکترومغناطیسی بر روی سلولهای باکتری و سلول‌های جانوری و بررسی تابش الکترومفناطیس بر روی تقسیم سلولی علاقه مند بود. در یکی از آزمایش‌های او که بر روی باکتری‌ ای کولا بود یک الکترود پلاتین در محیط کشت باکتری قرار داده بود. هنگامی که میدان مغناطیسی اعمال شد باکتری ها به صورت فیلامان‌های خیلی بزرگی نسبت به رده‌های کوتاه و نرمال ظاهر شدند. این اثر به خاطر میدان مغناطیسی اعمال شده نبود، بلکه محصولات حاصل از الکترولیز از الکترود پلاتین بوجود آمده بودند . بررسی‌های آنالیز شیمیایی دو کمپلکس فعال ایزومر خنثی و سیس پلاتین  [Pt(NH۳)۲Cl۲] که به سیس پلاتین معروف است و مشتقات پلاتین(II) را نشان داده بودند که باعث این اثر بیولوژیکی فریبنده مولکول‌ها شده اند. ایزومر ترانس اثر خیلی کمی داشت. بعد از این گروه محقق ترکیبات مشهوری از کمپلکس‌های کوئوردینه شده پلاتین را به طور خاصی سنتز کرده و در سال ۱۸۴۵ به توصیف آنها پرداخته بودند مانند ترکیبات پیرون کلریدها. این یافته ها در سال ۱۹۶۵ انتشار یافتند .

در سال ۱۹۶۸ با وجود آزمایش های متعدد روی انواع باکتری ها، سیس پلاتین بر روی سارکوم-۱۸۰ موش با دوز ۸ میلی گرم در کیلوگرم بکار گرفته شد. بعد از آزمایش‌هایی که در محیط درون تنی در انستیتو زیبایی چستر لندن انجام شد سیس پلاتین در مرکز ملی سرطان آمریکا (NCI) مورد ارزیابی تست های کلینیکی قرار گرفت. اولین گروه بیماران در سال ۱۹۷۱ به طور قابل ملاحظه ای در مدت زمان کوتاه درمان شدند. سپس این دارو در سال ۱۹۷۸ توسط FDA برای درمان سرطان بیضه و تخمدان تائیدیه گرفت

استراتژی­های دیگر برای توسعه داروهای Pt جدید که بررسی شده­اند منجر به کشف نسل دوم (با تغییر گروه ترک کننده) و  نسل سوم (با تغییر آمین­ها) داروهای ضد سرطان شده است. از همه کمپلکس­های تازه تست شده (شکل ۱-۱۹)، کربوپلاتین، اگزالی­پلاتین، نداپلاتین، هپتاپلاتین و لوباپلاتین تاییدیه بالینی گرفته اند، که دو تای اول در سطح دنیا استفاده می­شوند در حالی که سه تای آخری عمدتا در آسیا استفاده می­شوند . کربوپلاتین برای طیف مشابهی از سرطان ها مانند سیس­پلاتین، اما با مزایای عوارض جانبی کمتر مورد استفاده قرار می­گیرد، در حالی­که اگزالی پلاتین به طیف متفاوتی از سرطان ها پاسخ می­دهد و نشان داده شده است که کاربرد اصلی آن در سرطان کولورکتال است. با این وجود، این داروهای پلاتینی هنوز از معایبی رنج می­برند، عمدتا گسترش مقاومت و عوارض جانبی محدود کننده دوز شدید.

کاربوپلاتین در سال ۱۹۸۹ برای درمان اولیه سرطان تخمدان پیشرفته در ترکیب با عامل های شیمی درمانی دیگر تأیید شد. این ماده دارای مکانیسم عمل مشابه با سیس پلاتین است و اتصال های عرضی را با گوانین در DNA تشکیل می دهد. در دوزهای مؤثر، این ماده سمیت سلولی کلیه خیلی کمتری را تولید می‌کند چون لیگاندهای دی کربوکسیلات دفع آنرا تسهیل می‌کند . اوکسالی‌پلاتین که در سال ۱۹۹۹ در اروپا به آن مجوز داده شد اما در سال ۲۰۰۲ تأیید FDA را بدست آورد، کارایی برون تنی و درون تنی خوبی را در مقابل بسیاری از خطوط سلولی تومور (از جمله مواردی که در مقابل سیس پلاتین و کاربوپلاتین مقاوم بودند) نشان می‌داد. تصور می‌شود که حضور حلقه دیامونوسیکلوهگزان حجیم منجر به شکل گیری ترکیب های اضافی پلاتینیوم-DNA گردد که نسبت به سیس پلاتین در متوقف سازی همانندسازی DNA کارآمد‌تر است. اوکسالی‌پلاتین طیفی از فعالیت‌های مختلف دارد که نشان می‌دهد که اهداف ملکولی مختلف و/یا مکانیسم های مقاومتی مختلفی دارد. این اولین داروی مبتنی بر پلاتین بود که در مقابل سرطان روده متاستاز در ترکیب با اسید فولینیک و فلوروراسیل فعال است .

سه داروی مبتنی بر پلاتین دیگر نیز تأیید شده اند: نداپلاتین در ژاپن، لوبوپلاتین در چین، و هپتاپلاتین در کره جنوبی. نداپلاتین نسبت به سیس پلاتین سمیت کمتری دارد اما در غلبه بر مقاومت سیس پلاتین فقط تا حدودی موفق است. لوبوپلاتین که مخلوط دیاستروایزومری تقریباً ۱/۱ (SSS) و (RRS) از ۱,۲-diammino-methyl-cyclobutaneplatinum(II) lactate است که بخاطر درمان CML، سرطان پستان متاستاز، و سرطان ریه سلولی کوچک در چین تأیید شد .

 

منابع:

  1. Fricker SP. Metal based drugs: from serendipity to design. Dalton Transactions. 2007(43):4903-17.
  2. Reedijk J. Platinum anticancer coordination compounds: study of DNA binding inspires new drug design. European Journal of Inorganic Chemistry. 2009;2009(10):1303-12.
  3. Harper BW, Krause‐Heuer AM, Grant MP, Manohar M, Garbutcheon‐Singh KB, Aldrich‐Wright JR. Advances in platinum chemotherapeutics. Chemistry-A European Journal. 2010;16(24):7064-77.
  4. Wu Q, Qin S-K, Teng F-M, Chen C-J, Wang R. Lobaplatin arrests cell cycle progression in human hepatocellular carcinoma cells. Journal of hematology & oncology. 2010;3(1):1.
  5. Cohen MH, Gootenberg J, Keegan P, Pazdur R. FDA drug approval summary: bevacizumab (Avastin®) plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment of advanced/metastatic recurrent nonsquamous non-small cell lung cancer. The Oncologist. 2007;12(6):713-8.
  6. Graham J, Muhsin M, Kirkpatrick P. Oxaliplatin. Nature Reviews Drug Discovery. 2004;3(1):11-2.