نقش p38 MAPK در التهاب
p38 MAPK اولین بار به خاطر نقشش در التهاب و تنظیم بیوسنتز سیتوکینهای پیش التهابی، IL-1 و TNFα، شناخته شد. متعاقبا نتایج تحقیقات حاکی از آن بود که این آنزیم در تنظیم تولید IL-8 در پاسخ به IL-1 و همچنین در تولید IL-6 در پاسخ به TNFα نقش دارد. COX-2، دیگر حدواسط التهابی، تا حدودی توسط مسیر p38 تنظیم میشود.
p38α ایزوفرم اصلی در تولید سیتوکینها میباشد. به همین دلیل تمرکز زیادی بر یافتن اثر p38α در تنظیم پسا-رونویسی[۱] شده است. همه ژنهای التهابی در انتهای بخش ʹ۳ خود دارای ARE هستند. حضور این اجزا باعث کوتاه شدن نیمهعمر mRNA و در برخی موارد (همچون TNFα) مانع ترجمه آنها میشود. نقش ARE در انتهای بخش ʹ۳ mRNA حدواسط التهابی TNFα و تاثیر تنظیمی p38α در ترجمه آن، در مطالعه موشهای فاقد ARE در TNFα مشخص شد. این موشها به تحریک توسط LPS که باعث آغاز ترجمه TNFα به واسطه p38α میشود پاسخی ندادند . تنظیم مشابهی نیز در مورد COX-2 مشاهده شده است. بنابراین تنظیم پسا-رونویسی توسط مسیر p38 MAPK از طریق ARE مکانیسم مشترک در تنظیم ژنهای التهابی است. مکانیسم دقیقی که p38 MAPK توسط آن فرایند پسا-رونویسی را تنظیم میکند به طور دقیق شناخته نشده است اما به نظر میرسد که شامل فسفریلاسیون تعداد زیادی پروتئین باشد. تعدادی ازسوبسترای MAPKAPK-2 به عنوان تنظیم کنندههای بالقوه در فرایند پسا-رونویسی مطرح هستند که میتوان به TTP و PABP1 اشاره کرد.
تولید سیتوکینهای پیش التهابی نقش کلیدی در بیماریزایی بسیاری از بیماریهای التهابی مزمن و روماتوئید دارد. به خصوص TNFα، IL-1β و IL-6 در آرتریت روماتوئید، بیماری کرون، پسوریازیس و آسم مزمن نقش کلیدی را بازی میکنند. این فاکتورهای پیشالتهابی علاوه بر بیماریهای التهابی در بیماریهای دیگری همچون نارسایی قلبی[۲]، ایجاد مقاومت به انسولین در دیابت و … نقش دارند. در نتیجه توقف عملکرد این فاکتورهای پیش التهابی به عنوان یک استراتژی جذاب درمانی مطرح است. شرکتهای داروسازی متعددی داروهای مهارکننده p38α MAPK برای توقف تولید فاکتورهای پیش التهالی معرفی کردهاند که برخی از این موارد در فازهای کلینیکی در حال ارزیابی میباشند که از آن جمله میتوان به AMG 548، BRIB 796 اشاره کرد. مشکل اساسی که در اکثر این مهارکنندهها مشاهده شده است افزایش آنزیمهای کبدی است .
[۱] Post-transcriptional
[۲] Heart failure
