کشف آنزیم بتا-سکرتاز در سال ۱۹۹۹ میلادی، مسیر جدیدی را در مقابله با بیماری آلزایمر آشکار نمود. همان­طور که در بخش قبلی اشاره گردید این آنزیم نخستین عمل پروتئولیزی را در مسیر آمیلوئیدوژنیک بر روی پروتئین پیش­ساز آمیلوئید انجام می­دهد. مشکلات عمده موجود در توسعه ترکیبات مهارکننده آنزیم بتا-سکرتاز را می­توان در موارد زیر خلاصه نمود:

  • امکان عبور از سد خونی-مغزی
  • احتمال ایجاد مقاومت دارویی از طریق برهمکنش با p-گلیکوپروتئین­ها
  • جایگاه فعال حجیم در آنزیم بتا-سکرتاز و مشکل در طراحی مهارکننده­های فعال غیرپپتیدی

38108_web

از زمان کشف BACE-1، این آنزیم به­ عنوان یک هدف درمانی بسیار مهم توجه محققین علوم دارویی را به سمت خود جلب نموده است. بر خلاف موش­هایی که در آنها ژن بیان­ کننده پروتئین پرسنیلین غیر فعال شده بود، موش­های فاقد ژن بیان ­کنندهBACE-1 شکلی خاصی از نظر سلامتی نداشته و علاوه بر توانایی تولید مثل، اختلالات فیزیکی و رفتاری از خود نشان ندادند. گزارشات دیگر حاکی از آن است که تنها عوارض جانبی مشاهده شده عبارت بودند از کاهش ضخامت غلاف میلی به­ دلیل عدم پردازش و هیدرولیز نورگولین (سوبسترای غشایی پروتئینی BACE-1)  به­ همراه بروز نوعی حالت اسکیزوفرنی در رفتار. زمینه بروز فنوتیپ­های شبه اسکیزوفرنی و تشنجی به نقش مهم BACE-1 در مسیر پردازش NRG1-erbB4 و عملکرد کانال های سدیم وابسته به ولتاژ مربوط است. نکته ­ای که باید به آن توجه شود این است که دامنه مهارشوندگی BACE-1 مورد نیاز برای رفع آلزایمر محدود است و در این حال امکان کاهش سطح Aβ بدون ایجاد عوارض جانبی غیراختصاصی ممکن خواهد بود.

 تحقیقات انجام شده در مورد آنزیم γ-سکرتاز نشان داده­اند که شرایط متفاوتی برای این آنزیم وجود دارد و تمامی موش­های فاقد ژن­های کدکننده اجزای کمپلکس γ-سکرتاز (presenilin-1, nicastrin و APH-1)، دارای نقائص رشد بوده و در مراحل ابتدایی جنینی از بین می روند زیرا آنزیم γ-سکرتاز در پردازش مولکولی به نام Notch نقش دارد که این مولکول خود در تعیین سرنوشت سلول در دوران جنینی دخالت دارد.

به طور کلی عوامل زیر، BACE-1 را به ­عنوان یک هدف درمانی ارزشمند و بسیار مهم در درمان بیماری آلزایمر مطرح نموده است:

  • عدم مشاهده عوارض زیستی مهم در موش­های فاقد ژن BACE-1
  • توقف تولید پروتئین­های آمیلوئید-بتا در موش­های فاقد ژن BACE-1
  • نقش مقدم و تعیین­ کننده BACE-1 در مسیر آمیلوئیدوژنیک پروتئولیتیک APP که مهار آن باعث کاهش و یا توقف مستقیم تولید پروتئین­های Aβ خواهد گردید.
  • مهار احتمالی همولوگ BACE-1 یعنی BACE-2، چندان حائز اهمیت نبوده و موش­های فاقد ژن کدکننده BACE-2، از سلامتی کامل برخوردار بوده­اند. البته موش­هایی که فاقد هر دو ژن کدکننده BACE-1 و BACE-2 می­باشند، احتمال مرگ و میر بالاتری دارند.

nm0708-711-F1

آنزیم بتا-سکرتاز

کشف آنزیم بتا-سکرتاز

در سال ۱۹۹۲، کشف پروتئین پیش­ساز جهش یافته (APPSWE) که در اسیدهای آمینه توالی ۶۷۰ و ۶۷۱ با نوع غیر جهش یافته تفاوت داشت (Lys670 → Asn; Met671 → Leu) مسیر جدیدی را در ارتباط با بیماری آلزایمر ایجاد نمود. با توجه به اینکه جهش مشاهده شده در توالی­ هایی از پروتئین پیش­ ساز آمیلوئید مشاهده شده بود که منطبق بر سایت هدف آنزیم بتا-سکرتاز بودند، محققین به وجود ارتباط احتمالی بین نوع جهش یافته APP و بروز آلزایمر اتوزومی غالب پی بردند. فرضیه مطرح این بود که نوع APP جهش یافته نسبت به نوع APP جهش نیافته تمایل بیشتری به آنزیم بتا-سکرتاز دارد. در جریان تحقیقات انجام شده این فرضیه به اثبات رسید و در واقع نشان داده شد که فرآیند پروتئولیز بر روی APP جهش یافته ۱۰ برابر سریع­تر از APP جهش نیافته رخ می­دهد. تحقیقات گسترده بعدی منجر به کشف پروتئین بتا-سکرتاز در سال ۱۹۹۹ گردید. پروتئاز کشف شده در ابتدا   memapsin-2 و یا  Asp-2نام گرفت ولی در سال­های بعدی تحت اختصار، BACE-1 نامیده شد. پس از کشف BACE-1، آنزیم همولوگ آن یعنی BACE-2 شناسایی گردید. ژن کد­کننده این پروتئین، Asp-1 نامیده شد. مشابهت ساختاری ۶۴% بین BACE-2 و BACE-1 گزارش شده است.  BACE-2نیز عمل پروتئازی را بر روی APP انجام می­ دهد ولی در این حالت سایت عمل متفاوت بوده و هیدرولیز بین اسیدهای آمینه توالی ۱۹ و ۲۰ انجام می­ شود که منجر به تشکیل پلاک­های آمیلوئید-بتا نمی­گردد. مشخص گردیده است که BACE-1 mRNA به میزان بالایی در مغز پستانداران بیان می­گردد و BACE-1 همولوگ اصلی موجود در سلول­های عصبی و مسئول تشکیل پلاک­های Aβ در مغز می ­باشد.

دیدن مطالب قبلی درخصوص آلزایمر خالی ار لطف نیست.