داروهمانندی (druglikeness) ، قانون ۵ (RO5)
همچنانکه تعداد ترکیبات بانک ساختاری مورد مطالعه افزایش مییابد، موانعی همچون تهیه مواد اولیه مورد نیاز، سنتز ترکیبات بانک ساختاری و هزینه به عنوان عوامل محدودکننده تعداد ترکیبات در بانک ساختاری مطرح میشوند. بعد از پی بردن به این موضوع که نتایج بیولوژیک قابل اعتماد و با کیفیت از طریق بررسی مجموعه های بزرگ شیمیایی (رویکرد HTS) قابل دستیابی نیستند، محققان حوزه دارو جستجوی خود را بر روی مجموعه های کوچکتر با تنوع شیمیایی بیشتر متمرکز کردند.
بنابراین رویکرد شیمی ترکیبی (Combinatorial chemistry) به طور گسترده با مجموعه های کوچکتر که از لحاظ ساختاری دارای فاکتورهای داروهمانندی یا پیشرو همانندی بیشتری هستند جایگزین شد.
در سال ۲۰۰۱ لیپینسکی و همکارانش از طریق تعریف قانون ۵، راهنمایی برای پیش بینی قابل جذب بودن ترکیبات از راه خوراکی ارائه کردند. قانون ۵، بر اساس محاسبه توزیع ویژگیهای چندین هزار دارو، پیش بینی میکند که جذب یا نفوذ کم در مواردی اتفاق میافتد که مولکول مورد نظر ویژگیهای زیر را داشته باشد:
- وزن مولکولی بیش از ۵۰۰ دالتون
- فاکتور چربی دوستی محاسبه شده (ClogP) بیش از ۵
- تعداد اتمهای پذیرنده پیوند هیدورژنی بیش از ۱۰
- تعداد اتمهای دهنده پیوند هیدورژنی بیش از ۵
پیشرو همانندی در مقایسه با قانون ۵، دارای وزن مولکولی پایینتر (۳۰۰ دالتون) و تعداد اتمهای پذیرنده و دهنده پیوند هیدروژنی کمتری است.
فاکتور مهم دیگری که نقش مستقیمی در نفوذپذیری ترکیبات زیست فعال دارد مساحت قسمتهای قطبی (Polar surface area: PSA) مولکول است. بنا به تعریف PSA شامل سطحی از مولکول است که دارای اکسیژن، نیتروژن و یا هیدروژن متصل به این دو میباشد. بر اساس مطالعات انجام شده روی بانکهای ساختاری متنوع مشخص شده است که نفوذپذیری ترکیبات با افزایش جرم و همچنین کاهش PSA بیشتر میشود. بر اساس نتایج بدست آمده از این بررسیها ترکیباتی که PSA بزرگتر از Ǻ۲ ۱۴۰ دارند، نفوذپذیری خوبی از خود نشان نمیدهند .
لیپینسکی پیشنهاد میدهد که دسته ترکیباتی که بوسیله انتقال دهنده های بیولوژیک (عبور فعال) از غشا عبور میکنند از این قانون مستثنی میشوند. بنابراین محدودیتهای ساختاری که برای ترکیباتی که نفوذ غیرفعال دارند و در قانون ۵ پیش بینی شده است، در مورد این ترکیبات نیاز نیست. همچنین آنتی بیوتیکها، ضدقارچها، ویتامینها و گلیکوزیدهای قلبی نیز از این قانون مستثنی هستند . از طرف دیگر پیش بینی ویژگیهای متابولیکی خوب از طریق قانون ۵ امکان پذیر نیست.