همچنانکه تعداد ترکیبات بانک ساختاری مورد مطالعه افزایش می­یابد، موانعی همچون تهیه مواد اولیه مورد نیاز، سنتز ترکیبات بانک ساختاری و هزینه به عنوان عوامل محدودکننده تعداد ترکیبات در بانک ساختاری مطرح می­شوند. بعد از پی­ بردن به این موضوع که نتایج بیولوژیک قابل اعتماد و با کیفیت از طریق بررسی مجموعه­ های بزرگ شیمیایی (رویکرد HTS) قابل دستیابی نیستند، محققان حوزه دارو جستجوی خود را بر روی مجموعه­ های کوچکتر با تنوع­ شیمیایی بیشتر متمرکز کردند.

 بنابراین رویکرد شیمی ترکیبی (Combinatorial chemistry) به طور گسترده با مجموعه­ های کوچکتر که از لحاظ ساختاری دارای فاکتورهای داروهمانندی یا پیشرو همانندی بیشتری هستند جایگزین شد.

 در سال ۲۰۰۱ لیپینسکی و همکارانش  از طریق تعریف قانون ۵، راهنمایی برای پیش­ بینی قابل جذب بودن ترکیبات از راه خوراکی ارائه کردند. قانون ۵، بر اساس محاسبه توزیع ویژگی­های چندین هزار دارو، پیش­ بینی می­کند که جذب یا نفوذ کم در مواردی اتفاق می­افتد که مولکول مورد نظر ویژگی­های زیر را داشته باشد:

  1. وزن مولکولی بیش از ۵۰۰ دالتون
  2. فاکتور چربی­ دوستی محاسبه شده (ClogP) بیش از ۵
  3. تعداد اتم­های پذیرنده پیوند هیدورژنی بیش از ۱۰
  4. تعداد اتم­های دهنده پیوند هیدورژنی بیش از ۵

پیشرو همانندی در مقایسه با قانون ۵، دارای وزن مولکولی پایین­تر (۳۰۰ دالتون) و تعداد اتم­های پذیرنده و دهنده پیوند هیدروژنی کمتری است.

فاکتور مهم دیگری که نقش مستقیمی در نفوذپذیری ترکیبات زیست ­فعال دارد مساحت قسمت­های قطبی (Polar surface area: PSA) مولکول است. بنا به تعریف PSA شامل سطحی از مولکول است که دارای اکسیژن، نیتروژن و یا هیدروژن متصل به این دو می­باشد. بر اساس مطالعات انجام ­شده روی بانک­های ساختاری متنوع مشخص شده است که نفوذپذیری ترکیبات با افزایش جرم و همچنین کاهش PSA بیشتر می­شود. بر اساس نتایج بدست ­آمده از این بررسی­ها ترکیباتی که PSA بزرگتر از Ǻ۲ ۱۴۰ دارند، نفوذپذیری خوبی از خود نشان نمی­دهند .

 لیپینسکی پیشنهاد می­دهد که دسته ترکیباتی که بوسیله انتقال دهنده ­های بیولوژیک (عبور فعال) از غشا عبور می­کنند از این قانون مستثنی می­شوند. بنابراین محدودیت­های ساختاری که برای ترکیباتی که نفوذ غیرفعال دارند و در قانون ۵ پیش ­بینی شده است، در مورد این ترکیبات نیاز نیست. همچنین آنتی­ بیوتیک­ها، ضدقارچ­ها، ویتامین­ها و گلیکوزیدهای قلبی نیز از این قانون مستثنی هستند . از طرف دیگر پیش­ بینی ویژگی­های متابولیکی خوب از طریق قانون ۵ امکان پذیر نیست.

dlt.ico